Computational Chemical Genomics

        人类基因组计划的完成以及后续功能基因组、结构基因组和蛋白质组计划的实施,深刻的改变了药物研究开发的司思路和策略,形成了新药研究的心得模式—从基因到药物。化学基因组学作为后基因组学时代的新技术,是基因组学与药物发现之间的桥梁与纽带。化学基因组学技术整合了组合化学、高通量筛选、基因组学、蛋白质组学、生物信息学、化学信息学、药物化学等领域的相关技术。化学基因组学采用具有生物活性的化学小分子配体作为探针,研究人类疾病密切相关的基因、蛋白质的生物学功能,同时为新药研发提供靶蛋白以及具有高亲和性的药物先导化合物。

        药物研发是一个具有高风险、高投入的过程,一般认为一个全新药物的研发需要十至十五年的时间,耗资约十到十五亿美元。其中,药物作用靶标的探测与验证是新药发现阶段中的重点和难点,已成为当今创新药物研究激烈竞争的焦点功能基因组时代快速积累了大量的化学和生物学信息。

  • 药物开发需解决的三个关键问题

  1. 确定基因/蛋白质建的相互联系与功能关系,分离调控同一信号通路的基因/蛋白质
  2. 确定印发特定疾病的关键基因/蛋白质
  3. 确定可以干预疾病进程的小分子或基因/蛋白质
  • 化学基因组学的研究方法分为两类

  1. 正向化学基因组学。利用小分子化合物作为探针来干扰细胞的功能,由于小分子可以激活或者抑制许多蛋白质,诱导细胞出现差异性表达,因此能够在整体细胞层面上观察到基因和蛋白质表达水平的变化,从而识别出活性小分子和生物靶标。
  2. 反向化学基因组学。从已经被确认的新颖蛋白靶标开始,筛选与其相互作用的小分子。首先,确定蛋白靶标。然后,构建化合物库。由于库中的分子结构、电性和疏水性等方面要与靶蛋白在空间和理化性质上相匹配。最后,采用基于活性或亲和力的方法,识别蛋白质和小分子的相互作用,寻找先导化合物。
  • 化学基因组学几项关键技术

  1. 组合化学。组合化学为高通量筛选提供物质基础,目前人们将注意力转向动态组合化学。动态组合化学是利用可逆反应构建动态组合库,在组合库中加入靶标分子,使组合库的构建单元和靶分子发生识别作用,在动态库中诱导组装出与靶分子具有最好结合效果的产物,并加以富集。
  2. 高通量筛选。目前发展较快的高通量筛选技术有:生物芯片技术、基于细胞水平的GPCR药物筛选技术,以及高内涵筛选技术(High Content Screening)。高内涵筛选技术是在保持细胞结构和功能完整性的前提下,尽可能同时检测被筛选样品对细胞生长、分化、迁移、凋亡、代谢途径及信号转导等多个环节的影响,能从单一实验中获取大量相关信息,确定其生物活性和潜在毒性。