Natural Product and Chemical Space

        Nature Chemistry2016年的一篇综述Counting on natural products for drug design总结近来天然产物启发药物发现的理论和实践,以及计算机辅助的天然产物研究。

从1939年起美国FDA批准上市的药物数量与天然产物片段的计较如下图所示。

据文献介绍,天然产物与合成小分子药物相比具有以下特点:

  1. 复杂的化学结构;大量的sp3杂化的桥头碳原子和手性中心。
  2. 含氮原子少,含氧原子多
  3. 多具有脂肪烷烃,只有38%的天然产物含有芳香环
  4. 50%的天然分子不含有合成片段,但20%的天然产物环结构存在于上市药物分子中。

       20世纪40年代抗生素的发现见证了天然产物发现的辉煌时期,但随着八九十年代组合化学和高通量筛选技术的运用,天然产物的发现进入低谷。组合化学可以在很大程度上解决筛选分子数量的问题,但无法在化合物结构多样性上满足新药研发事业的需求。

        天然产物,顾名思义是天然来源而非人工合成的产物,包括所有由动植物和微生物等代谢产生的物质。天然产物的优势有以下几点:

  1. 存在于天然生物体内,出现排异的可能性大大降低;
  2. 天然产物结构较为复杂,人工合成难度较大;
  3. 多数天然产物具有天然生成的手性,更具有类药性;

因此天然产物本来就是生物体“设计”出来与生物大分子 / 药物靶标(酶、蛋白质等)作用的,它们具有天然的亲和作用力,以及参与生物体内各种生理过程的“天然”可行性。

        一直以来,天然产物有很多来源,陆地动植物,海洋微生物,太空、极地等严酷环境下的生命也是天然产物的很好来源。到目前为止人们对天然产物的探究还在进行中,但谁都无法确切的明白当前天然产物已经发现到什么阶段。因此,对天然产物的发现阶段进行预测,是一个很有意思的科学问题。