Virtual Screening and Rational Drug Design

        合理药物设计(Rational Drug Design)不是“碰巧”、“靠运气”来进行药物设计,而是依照药物研发中的相关规则进行“合理化”的设计。近年来,单纯的从天然产物出发来进行研发已经越来越难,而药企又不能将药物发现寄托于运气,因此,有所目的、有所方向的“合理药物设计”几乎成为了各制药公司对于创新药物开发的常规思路。合理药物设计分为三部分内容,即基于结构的药物设计、基于靶点的药物设计和基于性质的药物设计。随着科技的进步、技术的发展,使得合理药物设计可以在计算化学、计算生物学、计算基因组学的基础上快速推进。

  • 基于配体的药物设计方法

        合理药物分子设计必须在已知受体结构模型的条件下才能进行,但潜在成药靶标结构未知,因此,可通过探索系列小分子药物三维结构与活性的关系,如3D-QSAR。在3D-QSAR中,CoMFA是目前应用最为广泛的方法。CoMFA是在不了解受体结构的情况下,通过将分子势场图示到网格点上来表示分子的周围环境,比较它们与药物分子的生物活性定量关系,用以推测受体的某些性质,并可依次建立起作用模型来设计新的化合物,定量地预测其活性强度。也可根据已知药物结构反推受体结构模型, 再行合理药物设计,如药效团模型(Pharmacophore Modeling)方法。所谓“药效团”是对一系列活性化合物具有的共同特征(包括特定的化学基团、氢键基团、正负电荷基团和疏水基团等).

  • 基于受体结构的药物设计

        基于受体的合理药物设计是指一般应用由X射线晶体衍射、核磁共振或分子模拟(同源蛋白建模等)提供的受体三维结构信息,来辅助寻找、设计能够与它发生相互作用并调节其功能的小分子化合物的过程。基于受体结构的药物设计包括活性位点分析法(Active Site Analysis)、数据库搜寻法(Database Searching)和全新药物设计。

        活性位点分析方法用来探测与生物大分子的活性具有较好作用的原子或基团。通过分析探针与活性位点的相互作用情况,最终可找到这些分子或碎片在活性部位中的可能结合位置。

        数据库搜寻法,又称计算机虚拟药物筛选(Drug ScreeninginSilico),是目前发展比较快的计算机辅助药物设计方法之一。它利用计算机人工智能的模式识别技术,把三维结构数据库中的小分子数据逐一与搜寻标准进行匹配,寻找符合特定性质和三维结构形状的小分子,从而发现合适的药物分子。目前数据库搜寻方法分为两类:一类是基于配体的,即根据药效基团模型进行三维结构数据库搜寻。该类方法一般需先建立一系列活性分子的药效构象,提出共有的药效基团,进而在现有的数据库中寻找符合药效基团模型的化合物,主要的软件有Catalyst和Unity。另一类方法是基于受体结构的搜寻,也称为分子对接法,即将小分子配体对接到受体的活性位点,并搜寻其合理的取向和构象,使得配体与受体的几何形状和相互作用的匹配最佳。

  • 基于性质的药物设计

        全新药物设计是指根据受体结合区域的分子表面性质,如空间性、电性、疏水性及氢键等,搜索分子碎片库,让计算机自动构建出与受体结合区域性质互补的虚拟分子片断,然后对产生的系列虚拟分子片断按与受体相互作用能和结构匹配情况来生长虚拟分子,所得到的虚拟分子可以直接当作配体作为数据库搜索的模板或是配合组合化学方法以减少成化合物的数目。

参考文献:

1. 韩春艳,李燕,刘刚一,类药性:预测与实践,化学进展[J],2008,20(9):1335-1342. 2. 韩玲军,李青山,药物化学研究的新进展,山西医科大学学报[J],2004,35 (4):432-434.

3 .李敏勇,夏霖,基于受体的合理药物设计在Q1.肾上腺素能受体拮抗剂中的应用,中国药科大学学报[J],2006,37(2):99—104.

4. 赵金城,王庆莉, 毕秀玲,计算机辅助直接药物分子设计大连大学学报[J],2006,23(6):22-29.

5. 唐赘,陈凯先,嵇汝运,合理药物设计研究,药学进展[J],994,18(4):193-197.